Dando continuidade ao artigo iniciado no último blog, plublicado dia 20 de maio, continuamos aqui:

A reunião do comitê de 1995

Em 1995 com a reunião da divisão do comitê para estudos de regulamentação de drogas contra a obesidade, ficou claro que as drogas então usadas não tinham uma ação sustentada por longo prazo, e a perda de peso não se mantinha por muito tempo. A Dexfenfluramina mostrava então sua efetividade na perda se peso por um ano. Nessa época a combinação da  Fenfluramina, um composto serotoninérgico com a Fhentermina, um composto adrenérgico( fen-phen), mostrou que a perda de peso se mantinha por até quatro anos. No entanto, outra pergunta do comitê veio a tona: esses estudos, mostravam uma redução da mortalidade? E a resposta foi não! Apesar dos estudos  desenvolvidos mostrarem uma redução da pressão, triglicerídeos e colesterol,  eram necessários que outros estudos fossem  delineados e  tivessem como end – points a redução da mortalidade, e  não apenas  a perda de peso como objetivo final.

A conclusão final ao término desse encontro, para se considerar uma droga como efetiva em termos de promover uma perda de peso sustentável, e para níveis de aprovação da mesma, foi que, para uma droga ser considerada como efetiva,  a mesma tinha que promover uma perda de 5 a 15% do peso corporal, tendo sido recomendado por alguns membros do comitê 1 ano de estudo,  e por alguns até 2 anos para aprovação e verificação de efetividade da droga em questão.

O guideline de 1996

Em 1996 foi elaborado um guia cujo objetivo final era além da redução de peso, uma melhora da saúde como um todo, e as  industrias farmacêuticas foram incentivadas a medir os marcadores cardiovasculares e o risco metabólico para avaliar o risco e beneficio das drogas estudadas para a perda de peso. Foram então aprovadas drogas para uso prolongado no  tratamento da obesidade.

As drogas Sibutramina, Dexfenfluramina, (Isomeride) e Orlistate, (Xenical), tiveram suas liberações pelo FDA, antes da publicação oficial  do documento do comitê em 1996.A estimulação do sistema nervoso simpático pela Sibutramina parecia ser modesta levando a um pequeno aumento da pressão e frequência cardíacas.Já a Dexfenfluramina  aumentava o risco de hipertensão pulmonar e foi retirada do mercado, enquanto que o Orlistate poderia causar deficiência de vitaminas lipossolúveis, podendo ser revertidos com suplementação.

Depois de todas estas considerações, o FDA, aprovou a Dexfenfluramina em 1996, a Sibutramina em 1997 e o Orlistate em 1997.Pelas suas ações deletérias em válvulas cardíacas, tanto a Fenfluramina quanto  a Dexfenfluramina foram retiradas do mercado em 1997.

A reunião do comitê em 2004

Em 2004 o NIH publicou  um novo guideline  classificando os tipos de obesidade segundo o IMC:Normal seria  o IMC entre 18,5 e 24,9 kg, sobrepeso entre 25,9 kg e 29,9 kg, e obesidade >30kg m² .

A indicação para o uso de drogas anti-obesidade foi para pessoas com IMC > 30kgcm2 , devido a associação deste com o maior risco de morte  por doenças cardiovasculares.Não se comprovou pelos estudos uma grande perda de peso em indivíduos com IMC entre 25 e 27, mas alguns estudos observacionais sugeriram  uma redução de colesterol  em um grupo de IMC entre 25 e 27, que propriamente uma diminuição do risco de mortalidade.

Dados recentes do NHI revelaram que 30 milhões de adultos americanos tem um IMC entre 25 e 27; cerca de 12 milhões de mulheres com mais de 60 anos tem hipertensão arterial, hipercolesterolemia e diabetes,  e em geral a prevalência dessa três comorbididades aumentam o IMC. Ainda no estudo, 80% das prescrições de anorexígenos são consumidas por mulheres brancas,  sendo 60% para as de idade entre 18 e 44 anos e 33 % para pessoas de 45 a 64 anos.Houve consenso que o ponto de corte para uso de medicação para emagrecer seria  de acima de 27 kg/m2. Ao final dessa reunião houve um consenso de que novas drogas com maior eficácia deveriam ser pesquisadas com uma efetividade de pelo menos 5% de perda de peso.

O guideline de 2007

Depois da reunião de 2004, um novo guideline para estudos  de novas drogas foi lançado. O objetivo principal desses medicamentos era que além de promoverem uma perda de peso sustentada, mostrassem uma redução da mortalidade através   da quantificação de marcadores biológicos, tais como: hemoglobina glicada, frações de colesterol, e níveis pressóricos.

A população incluída em um grande estudo por uma ano, incluiu 3000 pessoas, e 1500 controles, que tinham IMC acima de 27 ou 30, com intervalo de confiança entre 4,5% e 3% respectivamente.

Foi feito um programa de  mudança de estilo de vida e testado as drogas Sibutramina e Orlistate . Ao final do estudo, as drogas mostraram uma efetividade  de 5% na perda de peso.

Drogas psicotrópicas apesar de reduzirem o apetite por agirem no Sistema Nervoso Central, não entraram neste estudo como drogas para perda de peso.

 Estudos em crianças

Há uma recomendação para que sejam primeiro elucidadas questões ainda em aberto em adultos e depois seguidos novos estudos  de pelo menos de 1 ano duplo-cego randomizados placebo e controlados

Rimonabanto- Acomplia

O sistema endocanabinóide está envolvido com varias funções fisiológicas dentre elas a homeostase energética. Os receptores 1 no cérebro estão envolvidos com o controle do apetite. O Rimonabanto, foi a primeira droga antagonista dos receptores 1 cerebrais do sistema endocanabinóide desenvolvida para o tratamento da obesidade. Liberada em 2005  na dosagem de 20 mg dia , os usuários mostraram uma perda de  mais de 5% do peso corporal em relação ao grupo placebo, seguido de  melhora nos marcadores  cardiovasculares e bioquímicos.

No entanto a ocorrência de casos de suicídio, fez com que houvesse um primeira retirada da droga do mercado e uma recomendação de que estudos fossem feitos para avaliar as ações no sistema nervoso incluindo manifestações neuropsiquiátricas  e suicídio com instrumentos validados. Um novo estudo se seguiu o estudo CRESCENDO, (COMPREENSIVE RIMONABAND EVALUATION STUDY OF CARDIOVASCULAR ENDPOINTS AND OUTCOMES), em 2005, onde participaram 9000 pacientes e 9000 controles. Houve uma redução dos riscos de morte pós  doença cardio vascular, mais o alto número de casos de alterações psiquiátricas e de suicídio, fez que a droga fosse retirada de vez do mercado em 2009, Interrompendo o estudo 13,8 meses, depois , quando o planejado seria 33 meses. Quatro indivíduos haviam cometido suicídio para um placebo.  

Estudo SCOUT

De 2002 à 2009 foi conduzido o SIBUTRAMINE OUTCAMES TRIAL, na Europa , Austrália e América Latina, estudo randomizado, controlado duplo-cego, desenhado com a hipótese que o uso prolongado da Sibutramina reduziria o risco de doenças cardiovasculares.

Foram divididos  3 grupos de risco:

A)indivíduos com Diabetes Mellitus (DM) tipo 2 sem doenças cardiovasculares

B)indivíduos  com doenças cardiovasculares sem DM 2

C)Indivíduos com história de doenças cardiovasculares e Dm 2

Depois de 3,8 anos de tratamento houve uma redução de 3,8% de perda de peso no grupo tratado com Sibutramina contra 1,8 no placebo.

Os níveis de pressão arterial aumentaram no grupo que usou Sibutramina. O número de eventos cardiovasculares foi 11.4% maior no grupo que usou, comparado a 10% do grupo placebo.

Como resultado final das análises nos 3 subgrupos estudados não houve evidências suficientes  que os benefícios oferecidos pela Sibutramina sobrepujavam  os riscos para prevenir  doenças cardiovasculares. As observações no estudo SCOUT, fez com que o FDA concluísse que a relação risco benefício da droga era desfavorável, e o fato da mesma aumentar os níveis de pressão arterial, sendo este um marcador de risco cardiovascular, fez com que voluntariamente a Sibutramina fosse retirada   do mercado americano em 8 de outubro em 2010.

Uma nova reunião do comitê esta marcada para este ano para novamente discutir o papel desta droga e reavaliar seus efeitos no área cardiovascular.

Novas drogas para emagrecimento

Em 2010 o Conselho de Saúde Pública  Americano se reuniu para  discutir 3 drogas contra obesidade.

1- a associação fixa de Fentermina com Topiramato

2-  a Locaserina

3- a dose fixa de Buprobiona com Naltrexona

Três estudos estão em preparação  e terão suas publicações sendo revistas pelo FDA avaliando eficácia, risco e benefícios

Conclusões

E muito desanimador historicamente as últimas pesquisas sobre drogas contra obesidade pelos dados recentemente comentados. No entanto apesar disso as pesquisas continuam ativas e sendo feitas pelo fato dos grandes e graves efeitos emocionais, físicos e econômicos que a obesidade traz às pessoas. Novas drogas são pesquisadas de forma que seus riscos sejam menores e possam assim trazerem mais  benefícios para saúde humana, conclui  o estudo.

Ao nosso ver, a obesidade continua sendo um desafio de cada pessoa em si que é ou  se sente gordo.É PRECISO empenho e disciplina por parte do paciente. Este desafio  só poderá ser vencido se contar com uma equipe multidiciplinar de saúde, pensando e trabalhando em conjunto em benefício de  minorar a dor e melhorar a qualidade de vida da pessoa que os procura.

Lizanka Marinheiro

Endocrinologista

Instituto Fernandes Figueira -FIOCRUZ