Mutação genética ligada à obesidade severa 

Ratos ganham peso mesmo quando fazem dieta balanceada; a mesma mutação genética  parece estar ligada a obesidade severa em humanos

Os pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade de Harvard no Hospital da Criança de Boston,  identificaram uma causa genética da obesidade severa, que apesar de rara, suscita novas questões sobre o aumento de peso e dispêndio energético na população geral. A pesquisa publicada agora em 19 de julho no periódico  Science, envolveu pesquisas genéticas em vários grupos de obesos e em ratos.

Os ratos com mutação genética ganharam peso mesmo quando foram alimentados com a mesma ração que seus pares normais. Ratos com o gen afetado, Mrap2, têm um par humano homólogo (MRAP2) e parece estar envolvido na regulação do metabolismo e alimentação.

“Estes ratos não queimam gordura, e de alguma forma eles, armazenam mais”, diz o investigador e o líder das pesquisas Joseph Majzoub, HMS professor de pediatria e chefe da endocrinologia Hospital infantil de Boston. “Os ratos com esta mutação, ganharam mais peso, e as mesmas mutações foram encontradas numa coorte de pessoas obesas”.

A proteína criada pelo gene Mrap2 parece facilitar a sinalização de um receptor no cérebro chamado Mc4r, que ajuda a aumentar o metabolismo e diminuir o apetite como parte de uma cadeia maior de sinalização envolvida na regulação de energia. As células de gordura produzem a hormônio leptina, solicitando a receptores no cérebro para estimular a produção de um segundo hormônio, αMSH.  O Mc4r detecta esse hormônio com o auxílio de Mrap2, levando a uma diminuição do apetite e peso.

Mutações nesta cadeia de sinalização, incluindo mutações no Mc4r, são conhecidas por aumentar a probabilidade de obesidade.

Masato Asai, agora na Universidade de Nagoya, no Japão e colegas estudou ratos com alterações do gene Mrap2 alterado globalmente e apenas no cérebro. Em ambos os casos, os ratos cresceram cerca de duas vezes o seu tamanho normal. O ganho de peso foi maior quando as duas cópias do Mrap2 foram eliminadas, mas os ratos mostraram, ainda, aumentam o ganho de peso e apetite com uma cópia do gene. O ganho de peso foi mais pronunciado nos machos do que fêmeas. Além disso, os ratos sem Mrap2 apresentaram maior ganho de peso quando alimentados com uma dieta de alto teor de gordura, do que ratos normais.

Surpreendentemente, apesar dos ratos sem Mrap2 não comerem mais , eles ainda assim ganharam peso mais rápido do que os controles, apresentaram  mais aumento de apetite , e continuaram a ganhar mais peso do que os controles, mesmo quando foram alimentados com a mesma dieta a quantidade de comida. No final, os ratos mutantes tiveram que fazer uma restrição calórica de 10 a 15 por cento, para ter o mesmo ganho de peso, que os normais. Assim que eles foram deixados fora da dieta restrita, seu ganho de peso aumentou.

Para investigar o gene, nos seres humanos, Majzoub colaborou com Sadaf Farooqi, da Universidade de Cambridge, e outros pesquisadores para investigar grupos de pacientes obesos de todo o mundo. A equipe encontrou quatro mutações no equivalente humano de Mrap2 entre as 500 pessoas, todas em pacientes com obesidade grave, de início precoce; cada um dos quatro pacientes afetados tinha apenas uma cópia da mutação.

Enquanto o achado sugere que estas mutações raras diretamente causam obesidade em menos de 1 por cento da população de obesos, os investigadores suspeitam que outras mutações no gene podem ocorrer mais comumente e podem interagir com outras mutações e fatores ambientais que causam as formas mais comuns de obesidade. “Nós encontramos outras mutações que não eram tão claramente prejudicial para o gene,” observa Majzoub, advogando que seja possível que algumas dessas mutações mais comuns sejam patogênicas, especialmente em combinação com outros genes na mesma via.

Uma teoria intrigante, chamada a hipótese do gene parcimonioso, admite que raras mutações nos genes como Mrap2 existem porque eles deram aos humanos uma vantagem evolutiva em tempos de fome severa. Mais investigações sobre como funcionam estas mutações podem esclarecer sobre os mecanismos do corpo para o armazenamento e gasto de energia. No presente estudo, não ficou claro por que os ratos mutantes armazenaram mais energia dos alimentos, desta forma engordando mais.

Novas pesquisas pelo pesquisador Majzoub e seus colegas, devem ser feitas, afim de estudar novas populações de pessoas obesas, incluindo, níveis de ingesta e dispêndio energético, bem como explorar o entendimento de como o gene altera o equilíbrio de energia.

Este trabalho foi apoiado por concessões do National Institutes of Health, incluindo NIHP30-HD18655, o fundo de Timothy Murphy, a Aliança Nacional para a pesquisa sobre esquizofrenia e depressão, o Wellcome Trust, o Medical Research Council (número de concessão G0802796), o centro de investigação biomédica NIHR Cambridge e R01DK075787

Fonte:

Science 19 July 2013:

Vol. 341 no. 6143 pp. 275-278

DOI: 10.1126/science.1233000

LIZANKA MARINHEIRO

CHEFE DA ENDOCRINOLOGIA – INSTITUTO NACIONAL DA CRIANÇA, MULHER E ADOLESCENTE

FERNANDES FIGUEIRA -FIOCRUZ